安徽医科大学第一附属医院陈贵海医生

失眠是指不能获得充分长度或质量的睡眠以产生次晨神清气爽的状态。既往流行的论调是“失眠是症状，不是疾病”。较新的情况则认为起始和维持睡眠困难既可以是疾病（原发性失眠），又可以是其它疾病的症状（继发性失眠）。基于病因和病理生理学标准，第2版睡眠障碍国际分类（ICSD-2）将失眠分为11个单元[1]。与失眠是症状的观点相抵触的发现包括[2]：①许多慢性失眠患者并无清晰明确的线索涉及内科疾病、精神疾病和行为障碍；②失眠并不随共病性障碍的治疗而消失；③治疗失眠本身可能促进共病性障碍的改善，和④慢性失眠是随后发生精神障碍的危险因素。因此，2005年美国国立卫生研究院组织的专家会议提出用“共病性失眠”代替“继发性失眠”以反映对不同疾病和失眠联系理解的局限性[3]。安徽医科大学第一附属医院神经内科陈贵海

一、具有失眠治疗适应症的药物

目前临床对需就医的失眠患者的治疗仍以药物为主。这些药物主要包括GABAA复合体激动剂、褪黑素受体激动剂、抗抑郁药、非典型抗精神病药、抗组胺药。但是，获得美国食品与药品管理局（FDA）失眠适应症批准的为数不多，仅包括GABAA复合体激动剂（苯二氮卓类5种、非苯二氮卓类4种）、拉迈酮（褪黑素受体激动剂）和小剂量多塞平（抗抑郁药）。国内治疗失眠以GABAA复合体激动剂为主，一些临床医生习惯于“非适应证型用药”。造成这一状况的原因主要有[4]：①镇静药物的序贯疗法；②被批准的药物在应用数周后疗效不满意；③长时间应用镇静药物的数据很少；④镇静剂应用于有共病障碍的患者数据有限；⑤药物耐受性、依赖性和副作用的考虑。临床上治疗失眠的药物见表1.

二、失眠治疗药物的选择原则

对于失眠药物的选择，一般主要综合患者的症状、年龄、特殊状态、工作性质、共病情况、经济状态以及药物的半衰期、副作用和安全性等几个方面考虑。

作者单位：安徽医科大学1、第一附属医院神经内科（瞿萍为在读博士），230001 合肥；2、第二附属医院神经内科，230601 合肥   *通讯作者:E-mail: chenguihai1964@163.com

表1  临床上治疗失眠的药物

药物

适应症

作用受体

半衰期（小时）

推荐剂量（mg）

推荐等级[5]★

艾司唑仑

失眠

GABA A α1/2/3/5

10-24

1-2

可选择

替马西泮

失眠

GABA A α1/2/3/5

8-20

15-30

不推荐

三唑仑

失眠

GABA A α1/2/3/5

2-6

0.125-0.25

不推荐

夸西泮

失眠

GABA A α1/2/3/5

39-73

7.5-15

不推荐

氟西泮

失眠

GABA A α1/2/3/5

48-120

15-30

不推荐

咪达唑仑

麻醉前用药

GABA A α1/2/3/5

1.5-2.5

7.5-15

可选择

氯硝西泮

癫痫和恐怖性神经症

GABA A α1/2/3/5

22-38

1-2

可选择

唑吡坦

失眠

GABAA α1

1.6-4.5

5-10

推荐

佐匹克隆

失眠

GABA A α1/2/3/5

5.3

3.75-7.5

推荐

艾司佐匹克隆

失眠

GABA A α1/2/3/5

6

1-3

推荐

扎来普隆

失眠

GABA A α1

1

5-20

推荐

拉迈酮

失眠

MT1、MT2▲

1-2.6

8

可选择

阿戈美拉汀

抑郁症

MT1/2、5-HT2C

1-2

25-50

可选择

多塞平

失眠、抑郁症

H1、5-HT、M1、a1▲、

10-30

1-6

推荐

阿米替林

抑郁症

H1、a1、5-HT2A/2C

12-24

25-50

可选择

曲唑酮

抑郁症

H1、5-HT2、a1

3-14

25-150

可选择

米氮平

抑郁症

5-HT2A/2C、a1、H1

13-40

≤15

可选择

喹硫平

精神分裂症

H1、a1、5-HT、D1、D2

6

25-100

不推荐

奥氮平

精神分裂症

H1、a1、5-HT、D1、D2

20-54

2.5-10

不推荐

苯海拉明

眩晕症

H1

4-8

25-50

不推荐

★：推荐等级来源于循证医学证据等级   推荐：Ⅰ级和Ⅱ级  可选择：Ⅲ级

▲：MT：褪黑素； H：组胺；5-HT：5-羟色胺；a1：肾上腺素受体；M1：乙酰胆碱受体     

一般半衰期短的药物可用于入睡困难的患者，对早醒无效；半衰期长的药物可用于睡眠维持困难的患者，但常有残留的镇静效应和重复用药后的蓄积作用。理论上说，选择半衰期在6小时左右的药物最适宜，但临床上的药物选择却远没有这么简单，药物的作用还与药物的吸收、生物利用度和个体反应有关。在一些患者，达到半衰期时的药物浓度与患者镇静作用消失的拐点浓度并非一致。何种半衰期药物是合适的有时需要根据患者的实际疗效来确定。

三、急性失眠的药物选择

急性失眠，药物治疗可能是唯一有效的手段。可选用的药品有以下几种。

1、GABAA复合体激动剂

GABA受体复合体GABAA的经典配体是GABA，但苯二氮卓类和非苯二氮卓类GABAA激动剂也可分别作用于其不同部位使之功能增强而具有镇静效应[6]。不同亚单位（α、β、γ、δ）及其不同亚型使GABAA种类繁多。脑内GABAA均含a亚单位（a1-5）。其中a1主要介导镇静作用、部分逆行性遗忘和抗惊厥作用。a2-5介导抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥、致共济失调、增强酒精作用。

苯二氮卓类 该类药物可结合a亚单位的1、2、3和5亚型，故除具有镇静催眠作用外还有抗焦虑、抗惊厥、致共济失调和肌肉松弛作用，且饮酒可能增强这些作用。虽然其中有些药物被FDA批准可用于治疗失眠，但在使用中由于发现问题较多，现不推荐作为催眠药物使用。这类药物的副作用有耐药、成瘾、中枢性呼吸抑制作用、晨起宿醉反应、认知损害、撤药反应（焦虑、易激、静坐不能）、反跳的失眠（多见于短效及中效制剂）和致老年人跌倒等副作用。孕妇、哺乳期妇女、严重肝肾功能损害、呼吸睡眠暂停综合征及有严重通气功能障碍的患者禁用。三唑仑和咪达唑仑虽然半衰期短，但极易耐药及成瘾，咪达唑仑还可导致明显的记忆损害，故建议慎用于急性失眠，不建议用于慢性失眠。

非苯二氮卓类 这类药物包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆和艾司佐匹克隆[7-10]。其中唑吡坦和扎来普隆可选择性作用于a1，故仅单纯催眠。而佐匹克隆和艾司佐匹克隆对a亚单位的作用选择性不强。它们的镇静催眠作用与苯二氮卓类相近，且治疗剂量内不易产生失眠反弹和戒断综合征，滥用和发生记忆损害的风险小。在慢性阻塞性肺病的临床实验表明这类药物的安全性高于苯二氮卓类。少数患者有头痛、头昏、梦魇、逆行性遗忘。佐匹克隆和艾司佐匹克隆可能有次日残留效应和肌松作用。值得注意的是，此类药物并未消除耐药性和成瘾性。不推荐长期使用（艾司佐匹克隆除外），间歇性使用可降低耐药性。

2、镇静类抗抑郁药

此类药物常用的有多塞平、曲唑酮、米氮平和阿米替林。阿米替林是最为大家熟识也是应用较多的药物，但此药一般在应用数周后镇静作用会减弱，而且容易引起体位性低血压和心动过速，这些不良反应对心脏功能不全的患者,尤其是老年人极为不利，因此不建议用于老年患者。米氮平可用于浅睡和早醒的患者，对入睡困难无效。其半衰期较长，曾有患者服用后连续睡眠48小时的记录，因此用于治疗睡眠的剂量建议≤15mg，副作用有刺激食欲和增加体重[11]。曲唑酮批准的适应症是抑郁症，治疗剂量为300-600mg/d，但在此剂量下，嗜睡的副作用难以避免，以致影响工作和生活，因此限制了其使用。而曲唑酮小剂量（25-150mg）有镇静催眠作用，可缩短睡眠潜伏期，改善睡眠连续性，延长REM睡眠潜伏期，增加睡眠时间和深睡眠，有利于消除恶梦，其适应症与米氮平类似，但其半衰期短于米氮平，因此，导致次日宿醉效应的发生率低。需要注意的是其直立性低血压的副作用，其它副作用有头晕、头痛、痛性阴茎勃起和心律失常等，但发生比率和严重程度远小于三环类抗抑郁药物[12]。多塞平是一种三环类抗抑郁药，能起到抗抑郁作用的剂量为75-300mg/d，在此大剂量下，会引起明显的抗胆碱能效应，尤其在老年患者易导致便秘、尿潴留，甚至青光眼。而低剂量（1-6mg）时，多塞平对H1受体具有相当高的选择性，可作为催眠药物应用。多塞平用于治疗成人原发性失眠和老年原发性失眠的研究显示，在1mg、3mg、6mg的剂量有良好的耐受性，可有效改善主、客观睡眠质量，延长总睡眠时间、减少觉醒次数及时间。副作用与安慰剂相当，没有明显的残留效应和记忆缺损、睡眠行为异常、抗胆碱能效应、体重增加等[13,14]。2010年FDA批准了3 mg和6 mg剂型用于睡眠维持困难为特征的短期或长期失眠的治疗。

3、选择性褪黑素受体激动剂

拉迈酮（Ramelteon，雷美替胺）是一种高度选择性MT1/MT2受体激动剂[15]，该药吸收快（＜1小时），半衰期短，可应用于入睡困难[16-18]，对成人各年龄层慢性失眠患者均有效，对睡眠起始后觉醒和睡眠分期无明显作用。对认知影响小，反弹性失眠和滥用少[19-21]。FDA批准用于治疗入睡困难型失眠和老年慢性失眠。阿戈美拉汀也是一种高度选择性MT1/MT2受体激动剂，可改善睡眠，同时它可拮抗5-HT2C受体，有镇静和抗抑郁作用，因此它也可用于治疗抑郁及抑郁相关睡眠紊乱，对焦虑障碍也有效[22,23]。国内尚未上市.

4、镇静类抗精神病药物

此类药物研究最多的是喹硫平。在脑中，喹硫平对5-HT受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力，对H1受体和肾上腺素能a1受体同样有高亲和力，其改善失眠的作用主要因其与H1受体的亲和力。低剂量喹硫平能有效改善失眠患者的睡眠情况，总睡眠时间和睡眠效率均有改善[24]。但抗精神病药物在治疗失眠上尚缺乏系统而严密的研究，并不被推荐用于治疗失眠。只有在其它药物都不能取得良好效果时才考虑选用此类药物。

5、抗组胺药

最常用于治疗失眠的是苯海拉明，作用于H1受体，有镇静效应，可使患者较快入睡、改善睡眠，但不延长睡眠时间，伴随有认知缺损、精神混乱、白日困倦和抗胆碱能效应，老年人和有闭角型青光眼的患者应尽量避免使用。此药从未被批准用于治疗失眠。

四、慢性失眠的治疗

慢性失眠的临床治疗包括认知行为疗法（CBT）和药物治疗。CBT常与药物治疗合用[25]。可用于慢性失眠治疗的药物主要有GABAA激动剂、小剂量镇静类抗抑郁药和褪黑素受体激动剂。但这些药物并未针对失眠的病理生理学机制，仍有大量慢性失眠患者不能或很少获益。接受苯二氮卓类药物治疗的失眠（并非均为慢性）患者，约有80%在试图停药后症状加重[26]，有1/3的患者需要长期服用药物治疗[27]，而长期服药则难以避免副作用尤其是药物依赖。治愈慢性失眠仍是尚亟待解决的临床问题。

临床心理学研究显示，慢性失眠的患者大多性格内向、压抑[30]。有学者认为慢性失眠是由于患者长期暴露于压力事件下，试图用内在情感来解决压力和矛盾而导致的情绪性唤醒增高和生理活性改变，如心率增快、体温升高和睡前运动增多[31]。此外，失眠患者在入睡阶段常有令人不安及消极的想法，导致了患者的难入睡和睡后易醒。目前多数病因学理论认为失眠的一个稳定特征是自主性、皮质性、认知性和情绪性唤醒均增高[28,30]。已知原发性失眠和抑郁相关性失眠患者最突出的病理生理改变是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能亢进[28]。表现为下丘脑室旁核分泌的促肾上腺素释放激素（CRH）和肾上腺分泌的皮质醇（Cor）明显增加。CRH浓度高时扰乱睡眠，而浓度降低时睡眠尤其是慢波睡眠增加[29]。Cor对睡眠的影响主要通过调节CRH分泌而实现。正常状态下，CRH的分泌受促肾上腺素皮质激（ACTH）和Cor的直接负反馈抑制和经Cor激活的海马盐皮质激素受体（MR）产生的负反馈抑制。在慢性失眠患者，因体内应激水平升高，作为应激性行为反应及自主神经和神经内分泌反应执行部位的杏仁核被激活[32]。激活的杏仁核可直接激活HPA轴，使Cor分泌增加。而Cor的大量分泌，又激活了杏仁核和海马的糖皮质激素受体（GR）而对CRH的分泌起正反馈兴奋作用[33]。长期的应激状态还可以使精氨酸加压素（AVP）的V1b受体功能上调，AVP系统活化，使HPA轴功能调节从以CRH为主变为以AVP为主，进一步活跃HPA轴[28]。AVP系统的活化加强了ACTH和Cor的分泌，同时使ACTH受Cor负反馈的抑制作用减弱或消失，导致Cor恶性循环式升高。结果CRH正反馈通路进一步活化，负反馈作用弱化或消失，CRH的分泌增加持久得不到控制[28]。所以，失眠持久存在。了解了这些，我们可以试想一下，如果有药物能重建Cor的负反馈功能，纠正失眠患者的HPA轴功能紊乱，就有可能最终治愈失眠。通过建立动物和细胞模型已经证实5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）等抗抑郁药可以上调负反馈部位（垂体和下丘脑室旁核）GR数目，恢复中枢GR功能，弱化AVP对HAP轴的刺激[28]。因此抗抑郁药物的使用对于失眠的治疗是很重要的一个环节。它们可能通过治疗失眠的原发性疾病、直接的镇静作用以及可能纠正失眠的病理生理功能失调而起到治疗作用。笔者在临床实践中已有不少病例通过应用抗抑郁药物而得以治愈。因此，合理使用抗抑郁药对治愈慢性失眠可能是关键性的。这个假设还有待进一步的临床研究。

参考文献

[1] American Academy of Sleep Medicine. The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual, 2nd ed. American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL. 2005.

[2] Attarian HP, Schuman C. Clinical handbook of insomnia. 2nd ed. New York: Humana Press. 2010; 297-316.

[3] National Institutes of Health State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Sleep 2005; 28: 1049-1057.

[4] Walsh JK. Drugs used to treat insomnia in 2002:regulatory-based rather than evidence-based medicine. Sleep 2004; 27:1441-2.